在醫藥與農用化學品制造領域，連續多步流動合成技術因無需分離中間體、傳質傳熱效率高、工藝安全可控等優勢，被視為推動行業向連續化生產轉型的核心技術。然而，上下游反應兼容性差是多步流動合成面臨的核心挑戰，長期制約著該技術的規?；瘧?。

近日，福州大學陳芬兒/劉晨光研究團隊在《JACS Au》聯合發表一篇關于多步流動合成的論文《Enhancing Reaction Compatibility in Telescoped Multistep Flow Synthesis via Hybridizing Micro Packed-Bed/Micro Tubing Reactors: Application to Cyproflanilide and Broflanilide》，聚焦串聯多步流動合成中的反應兼容性難題，提出微填充床反應器（μPBRs）-微管反應器（μTRs）混合流動系統的創新策略，并成功應用于間二酰胺殺蟲劑環丙氟蟲胺和溴蟲氟苯雙酰胺的八步流動合成，為連續化藥物 / 農用化學品生產提供了關鍵技術支撐。

歐世盛為該研究提供了注射泵、柱塞泵、氫氣發生器、單通道催化劑評價裝置等設備支持，并提供了氫化反應所用的非均相催化劑。

導圖

連續多步合成的困境

連續多步流動合成通過微通道（內徑 50-3000μm）將多步反應串聯，可規避傳統批次 “一鍋法" 的效率低、安全性差等問題。但反應類型的多樣性（如非均相氫化、均相酰胺偶聯、雙相脫鹵等）對溶劑、溫度、壓力的差異化需求，引發了四大核心挑戰：一是催化劑交叉污染，導致后續反應失活；二是溶劑 / 試劑不匹配，需頻繁切換溶劑，削弱綠色化學優勢；三是氣體依賴性反應（如氫化）的壓力控制繁瑣；四是yiran氣體（如 H?）的安全風險。

此前，行業提出的解決方案均存在明顯短板：均相微反應器級聯雖反應快，但適用范圍窄；微填充床反應器串聯需頻繁重裝催化劑，操作復雜；固相流動系統則面臨溶劑依賴性樹脂溶脹問題。因此，開發兼具兼容性、靈活性與經濟性的混合流動系統，成為突破連續合成技術瓶頸的關鍵。

μPBRs-μTRs 的創新策略

針對性解決傳統串聯流動合成中 “反應條件不兼容、操作復雜、安全性低" 等核心問題，研究團隊創新性地將微填充床反應器（μPBRs）與微管式反應器（μTRs）串聯，構建功能分工、優勢協同的混合流動平臺。并從反應器設計、反應條件篩選到工藝放大，構建了完整的混合流動合成研究體系，具體方法如下：

1. 反應器系統搭建與參數設定

μPBRs 設計：填充 Pd/C、Ni 等非均相催化劑，采用 PFA（全氟烷氧基烷烴）材質 tubing（內徑 1.6 mm 或 4.8 mm），根據氣 - 液流動特性公式計算停留時間，控制反應壓力（如氫化反應 0.8 MPa）和溫度（60-130℃），并集成氫氣自動分離裝置，避免下游氣體干擾。

μTRs 設計：選用內徑 50-3000 μm 的石英或 PFA 微管，搭配微混合器（增強液 - 液 / 氣 - 液混合），通過高精度泵控制流速（如 20 mL/min），結合在線溫度傳感器調控反應溫度（如酰胺偶聯 90℃、溴化反應 130℃），針對低溶解度底物（如 5b）采用循環流動設計，延長反應接觸時間。

系統集成：通過閥門和連接管將 μPBRs 與 μTRs 串聯，實現 “硝基還原（μPBRs）→還原胺化（μPBRs）→酰胺偶聯（μTRs）→酯水解（μTRs）" 的無縫銜接，中間無需離線處理，同時配備在線取樣口用于反應監控（如 NMR 跟蹤中間體生成）。

2. 反應條件篩選與優化策略

溶劑篩選：針對 N - ?；?- N - 烷基苯胺中間體（5a、5b），分別測試甲苯、乙腈、EtOAc-EtOH（30:1, v/v）等溶劑，評估其對各步反應兼容性（如氫化反應效率、酰胺偶聯收率）的影響，最終確定 5a 用甲苯、5b 用乙腈作為 “通用溶劑"，減少溶劑切換步驟。

關鍵試劑與催化劑優化：在亞磺酸鹽脫鹵反應中，篩選相轉移催化劑（PTC），對比季銨鹽與二苯并 - 18 - 冠 - 6 的催化效果，發現后者可將收率提升 15%；在溴化反應中，以 N - 溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴源，測試乙腈、甲苯等溶劑替代 DMF 的可行性，確定 130℃下乙腈為較優選擇（轉化率 100%）。

雙活化策略開發（針對殺蟲劑合成）：針對胺 6（十氟苯胺衍生物） 親核低的問題，設計 “酰氯原位生成 + 堿介導脫質子" 雙活化方法，篩選 SOCl?用量（1.0 mol/L）、堿種類（LiHMDS、NaHMDS）及反應溫度（100-130℃），通過控制變量法確定較優條件。

3. 工藝放大與性能驗證

小試驗證：在毫升級反應器中（μPBRs 體積 60 mL、μTRs 體積 60 mL），完成 5a、5b 及中間體 6 的合成，驗證各步反應收率和時間穩定性（連續運行 24 小時）。

中試放大：將亞磺酸鹽脫鹵反應的 μTRs 內徑從 1.6 mm 擴大至 4.8 mm（體積 720 mL），保持流速和溫度不變，測試產量提升效果（從 21.3 g / 天增至 1.5 kg / 天），同時監測反應 pH（維持 5-6）和產物純度（HPLC 檢測 > 98%）。

對照實驗：針對每一步關鍵反應，設置間歇反應對照組（相同底物、試劑用量），對比流動系統與傳統方法在收率、時間、溶劑毒性等方面的差異（如 Cyproflanilide 的酰胺偶聯步驟，流動系統收率 90%、時間 7.5 分鐘，間歇反應收率 19%、時間 3 小時），驗證流動系統的性能。

混合流動系統的應用

研究以 “N - ?；?- N - 烷基苯胺類藥效團（藥物 / 農用化學品核心結構）" 和兩種殺蟲劑（Cyproflanilide、Broflanilide）為合成目標，驗證了混合流動系統的有效性，關鍵結果如下：

1. N - ?；?- N - 烷基苯胺的 4 步串聯合成（硝基還原→還原胺化→酰胺偶聯→酯水解）

底物 1（5a，Cyproflanilide 中間體）：以甲苯為溶劑，總反應時間 15.5 分鐘，收率 87%，遠優于傳統間歇合成（>9 小時，收率 86%）；

底物 2（5b，Broflanilide 中間體）：優化為乙腈作 “通用溶劑"，總反應時間 13.8 分鐘，收率 84%，解決了間歇合成中 “溶劑不兼容導致的收率低（69%）" 問題；

核心突破：μPBRs 的非均相加氫步驟兼容后續均相反應的溶劑體系，無需溶劑切換，且催化劑無溶出。

2. 殺蟲劑關鍵中間體 6 的 2 步合成（亞磺酸鹽脫鹵→溴化）

亞磺酸鹽脫鹵（水 / 油 biphasic 反應）：加入二苯并 - 18 - 冠 - 6 作為相轉移催化劑（PTC），實現冠醚促進該類反應；流動系統中反應 1.5 小時，收率 85%，而間歇反應需 8.5 小時且收率僅 68%；放大后產量達 1.5 kg / 天（4.8 mm 內徑微管反應器），pH 穩定在 5-6，無需持續滴加堿中和；

溴化反應：用乙腈（130℃）替代傳統高毒溶劑 DMF，30 分鐘內轉化，產物 6 收率 98%，解決了 “DMF 毒性和難回收" 問題。

3. 兩種殺蟲劑的 8 步全流程合成

Cyproflanilide：通過 “酰氯原位生成（130℃，30 分鐘）+ 堿介導脫質子" 雙活化策略，流動系統收率 90%（間歇反應收率僅 19%），生產效率 3.9 g / 小時；

Broflanilide：針對底物 5b 溶解度差的問題，采用循環流動反應器生成酰氯，后續酰胺偶聯 7.5 分鐘完成，收率 86%（間歇反應收率 45%）；

綠色化學指標優化：避免使用氯代溶劑、DMF 等有毒試劑，氫氣替代傳統金屬還原劑（如 Fe/Zn），減少酸性廢料生成，熱 / 質傳遞效率提升降低熱失控風險。

研究結論和意義

本研究通過 μPBRs-μTRs 混合策略，實現了連續多步流動合成中 “非均相 - 均相 - 雙相" 反應的高效兼容，其核心價值體現在幾個層面：

技術突破：提出 “混合反應器集成" 的新策略，為多步流動合成的反應兼容性問題提供通用解決方案；

應用落地：實現環丙氟蟲胺和溴蟲氟苯雙酰胺的八步連續流動合成，產物產率與純度均優于傳統工藝，為農用化學品連續生產提供可復制的工業化方案，有望推動行業降本增效（如溴蟲腈生產周期縮短 90%，成本降低 30% 以上）。

方法學啟示：驗證了混合反應器系統在溶劑適應性、催化劑固定化、工藝集成度上的優勢，為藥物及農化品連續制造提供新方向，助力行業向 “綠色、高效、連續" 轉型。

未來，隨著該系統在更多復雜分子合成中的應用，以及自動化在線監測技術的整合，連續多步流動合成有望成為醫藥與農用化學品制造的主流技術，推動行業進入 “微反應器驅動的連續生產時代"。

主要圖表

1、Figure 2：展示 Cyproflanilide 中間體 5a（15.5 min，87% 收率）和 Broflanilide 中間體 5b（13.8 min，84% 收率）的 4 步串聯流動合成，凸顯較傳統間歇合成的效率優勢。

2、Figure 3：拆解兩種殺蟲劑關鍵步驟 —— 亞磺酸鹽脫鹵（流動 1.5 h 85% 收率 vs 間歇 8.5 h 68% 收率）、溴化（乙腈替代 DMF，30 min 98% 收率）及最終偶聯（收率 90%/86%），量化流動系統優勢。

3、Table 2：從收率、時間、溶劑等 6 維度對比流動與間歇合成，如 5a 流動 15.5 min 87% 收率 vs 間歇 > 9 h 86% 收率，直觀體現流動系統綜合優勢。

4、Supplementary Table 1：流動實驗設備信息表，其中，注射泵、柱塞泵、氫氣發生器、催化劑評價裝置為歐世盛提供的設備。

5、Supplementary Figure 7-9：分別展示 4 步串聯流動合成的整體裝置、微填充床模塊與微管模塊，標注各模塊的溫度、壓力、流速等關鍵參數，完整呈現從硝基還原到酯水解的全流程設備配置。其中包含歐世盛提供的氫氣發生器/催化劑評價裝置等核心組件以及射泵/柱塞泵。

參考文獻

論文DOI：10.1021/jacsau.5c00771